Содержание страницы
Известны различные материалы, используемые для создания систем управляемой доставки веществ. На сегодняшний день наибольшее распространение получили два вида таких систем: системы доставки лекарств в организм человека и животных и системы доставки химических веществ, в частности, пестицидов и минеральных удобрений, к корням растений.
Материалы для доставки лекарств в организм человека и животных
Многие лекарства характеризуются недостаточно высокими фармакокинетическими параметрами или обладают нежелательными побочными эффектами, поэтому большую актуальность представляет разработка методов их доставки в определенное время и в определенное место в организме человека или животных. Создание систем направленного транспорта и контролируемого выделения лекарственных веществ рассматривается как одно из ключевых направлений современной фармакохимии.
Типичным примером материала, широко применяемого для доставки лекарственных препаратов, являются полимерные гидрогели.
В основе использования гидрогелей для контролируемого выделения лекарств лежит их способность резко изменять степень набухания и, следовательно, проницаемость в ответ на изменения среды. Патологические процессы, протекающие в организме, связаны с изменением рН, температуры, концентрации определенных веществ. Таким образом, становится возможным создание систем с обратной связью, когда тот или иной патологический процесс инициирует выделение соответствующих лекарств.
В фармацевтике особенно широко используется восприимчивость гидрогелей к рН. В частности, лекарственные препараты выпускаются в виде таблеток в полимерных оболочках, которые не растворяются в желудке (рН 1,4) и тем самым защищают лекарство от вредного воздействия содержимого желудка, но, попав в кишечник (рН 6,7–7,4), растворяются, что позволяет лекарству быстро всосаться в кровь. Полимерные оболочки защищают таблетки от растворения в слюне, благодаря чему во рту не возникает неприятных ощущений от горьких лекарств.
Восприимчивые к рН гидрогели можно также использовать для регулирования скорости выделения лекарства в организме. Для этого образец геля помещают в раствор лекарственного вещества. При этом лекарство вводится внутрь полимерной матрицы. Затем гель высушивают (удаляют растворитель), после чего он становится лекарственной формой. Если полученный таким образом «контейнер» снова поместить в растворитель, то лекарственное вещество будет выделяться, причем тем быстрее, чем больше степень набухания геля (т.е. чем сильнее раскрыты его поры).
Подобные гидрогели весьма эффективны при лечении таких болезней, как панкреатит. Обычно больные вынуждены постоянно употреблять ферменты, чтобы облегчить переваривание и усвоение пищи в тонком кишечнике. Традиционно для лечения данной болезни используются лекарственные препараты, содержащие фермент амилазу. Однако только лишь малая его доля (менее 10 %) достигает кишечника в активном состоянии из-за инактивации фермента в очень кислой среде желудка. Если же амилаза упакована в гидрогеле, то она может там находиться без ущерба для активности.
Кроме того, подобные гидрогели эффективны в тех случаях, когда больные принимают противовоспалительное средство индометацин, которое из-за высокой агрессивности способно оказывать вредное воздействие на желудок, в том числе разрушать его ткани. Избежать этого можно с помощью геля, который предотвращает выделение индометацина в желудке.
Поскольку различные патологические процессы, протекающие в организме, как правило, связаны с изменением рН, температуры и концентрации конкретных веществ, то появляется возможность использовать полимерные гели для создания систем с обратной связью, когда возникшие в организме отклонения от нормы инициируют выделение лекарственного препарата. В частности, обеспечение такого рода саморегулирующегося выделения лекарства крайне необходимо для больных сахарным диабетом. При этом полимерные гели могут играть роль искусственной поджелудочной железы, выделяющей инсулин в ответ на изменения концентрации глюкозы. Для этого рН-чувствительный гидрогель с группами слабого основания насыщают инсулином, а затем иммобилизуют фермент глюкозооксидазу. Когда глюкоза диффундирует из внешнего раствора в гидрогель, глюкозооксидаза окисляет ее до глюконовой кислоты, вызывающей ионизацию геля и его набухание, которое, в свою очередь, «раскрывает» поры геля и способствует выделению из него инсулина. Чем больше глюкозы содержится в крови, тем больше инсулина выделяется из геля.
Для доставки лекарств особенно эффективно использовать наногели. В частности, разработаны различные наносистемы на основе полимерных гидрогелей, содержащих как природные (хитозан, альгинат), так и синтетические (поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, полиэтиленимин, поливинилпирролидон и др.) полимеры. Для всех типов используемых полимеров имеет место довольно сложный механизм выхода лекарственных агентов из гидрогеля, включающий три основных составляющих: диффузию лекарств, разбухание гидрогельной матрицы и реакционную способность системы лекарство-матрица. Наночастицы гидрогелей обладают одновременно свойствами и гидрогелей, и наночастиц и поэтому проявляют ряд достоинств при практическом использовании: гидрофильность, эластичность, эксплуатационная гибкость, высокая адсорбционная способность в отношении воды, биодоступность, большое время жизни, способность целенаправленной обработки требуемых биофаз, например, опухолевых участков.
Большие перспективы решения проблем направленной доставки лекарственных препаратов связаны с применением таких наночастиц, как липосомы, мицеллы, дендримеры, супермолекулы, нанокристаллы и др. С их помощью можно доставлять не только лекарства, но также вакцины, пробиотики, нутрицевтики, биоактивные соединения, питательные вещества.
- снижение объема распределения лекарств, а также их токсичности за счет избирательного накопления в поврежденной ткани и меньшего поступления в здоровые ткани;
- способность увеличивать растворимость гидрофобных лекарств в водной среде, что делает возможным их парентеральное введение (вне желудочно-кишечного тракта);
- способность повышать стабильность лекарств на основе пептидов, олигонуклеотидов и небольших гидрофобных молекул.
В мицеллах лекарственные препараты могут либо помещаться в липидные ядра мицелл, либо связываться с их поверхностью. Наибольшее распространение имеют полимерные мицеллы, которые, в частности, могут использоваться для парентерального введения животным таких препаратов, как амфотерицин В (противогрибковый антибиотик), пропофол (быстродействующий анестетик), паклитаксел (противоопухолевое средство).
В супрамолекулярных ассоциатах лекарственные препараты выступают в качестве молекул-гостей, которые размещаются в полости молекул-хозяев. Особенно перспективны супрамолекулярные ассоциаты на основе циклодекстринов – разновидности углеводов типа олигосахаридов.
Рис. 1. Структура β-циклодекстрина
Среди кристаллических наночастиц наибольшее применение для доставки лекарств находят наночастицы золота, прежде всего, благодаря высокой биохимической стойкости и отсутствию токсичности.
К эффективным нанопереносчикам лекарств относятся кристаллические наночастицы на основе железа, в частности, оксидов железа, обладающие магнитными свойствами, благодаря чему можно бесконтактно управлять их перемещением в организме с помощью внешнего магнитного поля. Так, экспериментально показана возможность введения в кровоток животных магнитных наночастиц с противораковыми агентами, разрушающими опухоли. В экспериментах использовались наночастицы из оксида железа, которые под действием магнитного поля доставлялись к опухолевым клеткам, после чего эмитировали присоединенное к ним лекарство для уничтожения этих клеток.
Магнитные наночастицы в терапевтических целях редко применяют в чистом виде, обычно их инкапсулируют или помещают в биоинертные матрицы различного состава с целью снижения возможного токсичного воздействия магнитной фазы, повышения её физико-химической устойчивости и создания возможности иммобилизации на поверхности таких капсул или матриц лекарственных препаратов (рис. 2).
Рис. 2. TEM-изображения магнитных наночастиц, помещенных в кремнеземную капсулу (а) и цеолитовую матрицу (б)
Значительный интерес представляет разработка средств доставки лекарств на основе фуллеренов и углеродных нанотрубок благодаря возможности заполнения их внутренних полостей молекулами лекарственных веществ. Однако применение заполненных фуллеренов в настоящее время сдерживается сравнительно низкой производительностью и высокой стоимостью технологий их получения. В этом отношении более перспективны нанотрубки, с помощью которых можно эффективно осуществлять доставку лекарств не только путем размещения их молекул во внутренних полостях нанотрубок, но и путем их присоединения к внешним стенкам нанотрубок.
Рис. 3. Механизмы взаимодействия нанотрубок и лекарственных веществ: а – размещение молекул лекарственных веществ в полостях нанотрубок; б – присоединение молекул лекарственных веществ к стенкам нанотрубок
Особого внимания заслуживает опыт использования фуллеренов в качестве средства доставки вакцин. Эффективность применения фуллеренов для целей вакцинации обусловлена тем, что они способны не только присоединять к себе различные антигены, но также дезактивировать свободные радикалы, которые являются одной из главных причин, вызывающих преждевременное снижение инфекционной активности вакцин.
В последние годы изучаются возможности доставки лекарств с помощью так называемых стручков – углеродных нанотрубок, заполненных фуллеренами.
Эффективность доставки лекарств может быть существенно повышена в результате их использования в составе наноэмульсий. Существует два типа наноэмульсий, используемых в терапевтических целях: масло в воде (oil-in-water – O/W) и вода в масле (water-in-oil – W/O). В O/W-наноэмульсиях гидрофобные лекарственные вещества растворяются преимущественно в нанокапельках масла и их диффузия протекает довольно медленно по сравнению с водорастворимыми лекарственными веществами, отличающимися быстрой диффузией. В W/O-наноэмульсиях имеет место обратная картина.
Материалы для доставки химических веществ к корням растений
К наиболее эффективным средствам повышения урожайности и качества сельскохозяйственных культур и плодородия почвы относятся пестициды и минеральные удобрения. Пестициды объединяют большой класс органических и неорганических веществ, служащих для борьбы с сорняками (гербициды), вредителями (инсектициды, акарициды, зооциды и др.), болезнями растений (фунгициды, бактерициды и др.). В группу пестицидов также входят регуляторы роста растений, стимулирующие или тормозящие процессы их развития. Минеральные удобрения содержат необходимые для растений элементы питания в форме неорганических веществ.
Одним из путей решения задач снижения химической нагрузки на почву является управляемая доставка химических веществ к корням растений, благодаря чему обеспечивается более рациональное их использование.
Системы доставки пестицидов и минеральных удобрений непосредственно к корням растений основаны на использовании наночастиц и имеют много общего с соответствующими системами доставки лекарств. В последнем случае лекарственный препарат загружается в «наноконтейнеры» со специфическими детерминантами – молекулами, обладающими сродством к определенным клеточным структурам, и лекарство доставляется непосредственно к пораженным органам и тканям.
Роль таких «наноконтейнеров» могут играть, в частности, липосомы. Так, экспериментально исследованы возможности доставки химических веществ к корням растений с помощью липосом, содержащих различные углеводные детерминанты. Предварительно была выявлена способность липосом, инкрустированных бактериальными липополисахаридами (ЛПС), имитировать процессы агрегации почвенных бактерий и их адсорбции на корнях растений. Это дало основание предполагать, что, разработав подход для конструирования таких систем, можно создавать средства доставки химических веществ, распознающие клетки-мишени целевых растений. Данное предположение было подтверждено последующими экспериментами, целью которых было изучение возможностей применения ЛПС клеточной поверхности бактерий Azospirillum brasilense в качестве специфического компонента системы доставки химических веществ к корням пшеницы. При этом учитывался ранее установленный факт колонизации корней пшеницы данными бактериями и участия ЛПС их клеточной поверхности в образовании ассоциатов.
ЛПС выделяли из бактериальных клеток и встраивали в липосомы. Липидная часть ЛПС была погружена в билипидный слой липосом, полисахаридная часть располагалась по нормали к поверхности везикул. Липосомы с ЛПС получали методом инжекции с последующим ультразвуковым диспергированием образованной суспензии. В качестве доставляемого химического вещества использовали индолил-3-уксусную кислоту (ИУК), выбор которой был обусловлен возможностью быстрой оценки эффективности системы доставки вещества, проводившейся по приросту клеток колеоптиля пшеницы. Липосомы с ИУК готовили инжекцией спиртового раствора фосфатидилхолина в цитрат-фосфатный буфер, содержащий ЛПС и ИУК. Колеоптили пшеницы предварительно выращивали в термостате, после чего их помещали в анализируемые системы и измеряли величину их прироста.
Таким образом, результаты экспериментов свидетельствуют о высокой эффективности использования ЛПС как специфического компонента систем доставки. Системы доставки такого типа позволяют уменьшить расход химических веществ, так как всё вещество с помощью «наноконтейнеров» целенаправленно доставляется к корням растений, а не рассеивается в почве. Кроме того, используя специфический компонент, обладающий сродством к корням определенных растений, можно избирательно проводить подкормку, лечение или уничтожение растений, что уменьшает химическую нагрузку на почву.
В дополнительных экспериментах в качестве системы доставки химических веществ к корням пшеницы использовались наночастицы диоксида кремния, выбор которых обусловлен возможностью инкрустации частиц полисахаридами растений, которые являются более привлекательными по сравнению с бактериальными ЛПС. В качестве углеводной детерминанты использовались полисахариды, выделенные из корней пшеницы. Результаты экспериментов показывают, что степень сорбции для наночастиц, инкрустированных полисахаридами, по сравнению с наночастицами без полисахаридного покрытия возрастает в 22 раза для полисахаридов высокой молекулярной массы и в 11 раз для полисахаридов низкой молекулярной массы.
Таким образом, и липосомы, и наночастицы диоксида кремния, несущие на поверхности углеводные детерминанты, как бактериальной, так и растительной природы, являются эффективными системами для целевой доставки химических веществ к корням растений. Особенно эффективно можно обеспечивать целенаправленную доставку растениям агрохимикатов и других веществ, способных уменшать повреждения растительных тканей, с помощью магнитных наночастиц.
Наночастицы весьма перспективно использовать для доставки к растениям минеральных удобрений. Механизмы влияния локального распределения минеральных удобрений, когда часть корневой системы растения функционирует в условиях существенно повышенной концентрации питательных элементов, до сих пор остаются до конца непознанными. Неоднородное распределение питательных элементов в корнеобитаемой среде является дополнительным фактором активации ростовых функций как корневой системы, так и надземных органов растений. Целевая доставка минеральных удобрений к растениям имеет значительные преимущества по сравнению с разбросным (экранным) способом применения удобрения и довольно широко используется в мировой агротехнической практике. Она приобретает особую актуальность при организации многостадийного питания растений с использованием различных видов питательных элементов, что позволяет корректировать дозы, сроки и условия питания.